uPAR在肿瘤多药耐药中的作用与机制研究

uPAR在肿瘤多药耐药中的作用与机制研究
作 者 : 王昆
学位授予单位 : 暨南大学
学位名称 : 硕士
导师姓名 : 石智
学位年度 : 2018
关键词 : 肿瘤;多药耐药(MDR);uPAR蛋白
摘 要 : 目的:肿瘤是人类面临的巨大疾病问题,化疗作为目前肿瘤的一种有效治疗方式,应用非常广泛。但是肿瘤细胞很容易对化疗药物产生抗药性,特别是肿瘤多药耐药的发生,很容易导致化疗方案的失败。uPAR对肿瘤的发生发展起着重要作用,但是关于uPAR与肿瘤多药耐药方面的研究报道很少。所以,本论文想研究uPAR在肿瘤多药耐药中所起的作用与机制。方法:1.利用R语言编程技术分析TCGA数据库中与uPAR有关的RNA表达水平数据和临床预后数据。2.利用CRISPR-Cas9基因敲除技术在HCT8/T和KBV200当中敲除uPAR,利用Gateway克隆技术构建过表达uPAR的重组载体,在AGS和H1299中过表达uPAR。3.利用划痕、Transwell、Softagar、MTT、鬼笔环肽和DAPI双染色等方法,检测改变uPAR后对于肿瘤细胞多药耐药能力和增殖生长、迁移、侵袭等能力的影响情况。4.利用Western Blot来探究uPAR蛋白在肿瘤多药耐药中的作用机制。结果:1.TCGA数据显示uPAR在常见的肿瘤组织中高表达,且在肺腺癌和肾透明细胞癌患者中uPAR的高表达与临床预后不良有关。2.在肿瘤多药耐药细胞株HCT8/T和KBV200中敲除uPAR后,肿瘤细胞的多药耐药能力减弱。而在低表达uPAR的肿瘤细胞AGS和H1299中过表达uPAR后,肿瘤细胞的多药耐药能力增强。3.在肿瘤多药耐药细胞株HCT8/T和KBV200中敲除uPAR后,肿瘤的增殖生长、迁移、侵袭能力减弱。而在低表达uPAR的肿瘤细胞AGS和H1299中过表达uPAR后,肿瘤的增殖生长、迁移、侵袭能力增强。4.在HCT8/T、KBV200中敲除uPAR后:EGFR、HER3、β-Catenin、p-ERK1/2(Thr202/Tyr204)、p-JNK(Thr183/Tyr185)、p-PTEN(Ser380)、BCL-XL、Snail的表达下降,相反在AGS、H1299中过表达uPAR后这些蛋白的表达却上升。结论:uPAR蛋白在常见的肿瘤组织中高表达,且在肺腺癌和肾透明细胞癌患者中uPAR的高表达与临床预后不良有关。uPAR能促进肿瘤多药耐药的发生和肿瘤的增殖生长、迁移、侵袭。另外,uPAR可能通过直接或者间接的影响表皮生长因子受体(EGFR)家族表达水平;Wnt/β-Catenin、MAPK信号通路;PTEN抑癌蛋白的磷酸化水平;抗凋亡信号通路;上皮-间质转化(EMT)途径等来促进肿瘤多药耐药的发生和肿瘤的增殖生长、迁移、侵袭。

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